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追求醫藥發展與尊重道德倫理的人體臨床試驗

張偉嶠
衛生署藥政處


目次


前言

世界各醫藥先進國家為確保上市藥物之安全及有效性,均明文規定應有足夠之動物藥理、毒理、安全性試驗、與人體臨床試驗資料,證明該藥物之安全及療效無慮後才可核准上市;其中,人體臨床試驗是藥物開發中最關鍵的階段,更是一門艱深的學術領域。在追求醫藥科學發展與尊重道德倫理中,如何使臨床試驗運作更臻完善,不單是衛生主管機關的責任,醫療研究單位、醫事人員的自我管理與提升,更能為創造一個溫馨、合理的人體臨床試驗環境,注入生命力。

漫長、艱辛的新藥研發之路

一般而言,新藥的研發大致可以分為三個階段:新化學物質的篩選、臨床前動物毒、藥理試驗及最後的人體臨床試驗。傳統的藥物篩選方式主要是對已具藥理活性的化學物質加以結構修飾,或由天然植物中萃取、純化出具生物活性的化學物質。為了尋找這些具有發展潛力的新化學物質(NCE;New Chemical Entity),科學家們往往須要花費四、五年以上的摸索,經歷無數次的挫折、失敗。然而,在數以萬計的化學物質中,卻常常只有2-3個新化學物質能順利通過臨床前的各種考驗,取得IND(investigated new drug)資格,進入人體臨床試驗階段。

隨著人類基因組計劃、蛋白質組 (proteomics) 及生物資訊 (bioinformatics)…等分子生物學研究的蓬勃發展,著實為生物醫學領域提供了強大的科學研究力量。科學家們可以利用快速獲得大量準確的生醫資料,而這些生醫資料將有助解析與遺傳疾病相關的基因序列,瞭解基因與疾病的調控方式及其轉譯蛋白質分子的可能生理功能;透過釐清該蛋白質分子的細胞內訊息傳遞路徑,分子藥理學家們可以找出關鍵蛋白質分子的藥理作用機制,進而開發成為新藥物的靶點。再藉由分析蛋白質空間結構、折疊方式,分子結構與其生化功能之間的關係後,結構生物學家可建構出具更強特異性 (specificity)、作用更精確的藥物。由於生物科技技術與基因資訊的日新月異,將大大提高藥物篩選的效率、縮短開發新藥的時間與降低藥物的副作用。

然而,儘管該化學物質在試管中、動物試驗階段有多麼顯著的療效,人體臨床試驗的成果才是證明藥物安全性、有效性的最關鍵依據。任何人體臨床試驗的進行,都存在著潛在的危險,為了減少試驗風險,保障病人生命安全,一般將人體臨床試驗畫分為四個階段(Phase I、II、III、及IV)。臨床試驗第一階段(Phase I)為藥物完成動物試驗後,首次以人體為試驗對象,因為主要目的為確認人體所能忍受的劑量範圍、了解藥物對人體的毒性及在人體之吸收、分佈、代謝、排除情形,所以試驗對象為健康志願者。一般認為,相較於其他試驗階段,此試驗階段具較高之危險性;臨床試驗第二階段(Phase II)為選擇少數病患(約100名),試驗目的主要是初步觀察該藥物可能之療效,以確定適當的治療劑量與範圍,並提供是否進入臨床試驗第三階段(Phase III)之參考;到了臨床試驗第三階段(Phase III)則為大規模的收納病患(數百人或數千人),通常為多國多醫學中心之聯合試驗,目的為客觀的確認藥物之療效、適應症、交互作用…等,因此,此階段之試驗通常花費最為龐大的金錢、人力及物力。至於臨床試驗第四階段(Phase IV)則經由藥物上市後的監視,對藥物產生之不良反應事件,進行長期的追蹤,為消費者的生命安全做最後的把關。所以,從篩選具生物活性的化學物質,循序漸進的進行動物毒、藥理等臨床前試驗,到進入最後人體臨床試驗階段,藥物的研發實在可以說是一條漫長、艱辛的道路。

科技與人文並重的臨床試驗設計

在試驗進行時,為了確保試驗數據的可信度,讓分析藥物療效時能呈現較為客觀的差異。受試者於試驗中應被「隨機性」地分入不同組中,使分佈在藥物試驗組與對照組之病人具有相似的病徵,以避免試驗中,人為因素干擾試驗結果。此外,不論試驗主持人還是病人,都不能決定病人該進入哪一試驗組、接受何種治療?病人將完全由隨機性產生的密碼來決定其進入的實驗組,而密碼的解除程序也有一定的規範。經由這種「隨機方法」可以避免醫事人員在分組時,有“意識”地篩選受試者,比如選擇病情較輕微的受試者進入新藥治療組,以獲得「期望」之結果。

「盲性試驗原則」也是為了避免人為因素造成試驗產生誤差,在醫事人員(醫師、藥師、研究護士)和病人均不知道服用的是新藥或是安慰劑的情況下進行研究,試驗完成後才以科學的統計方式比較藥物的療效,以確保試驗的精準度。因為在臨床試驗中,病人可能因為自己並未進入新藥試驗組,而認為未受到妥善的照料,造成心理的不悅、反彈,而影響醫師對病情的判斷。另一方面,試驗之相關醫事人員也可能會透過各種暗示來影響病人對症狀的回答,進而影響療效的判定。也可能在分析,收集,解釋新藥療效資料時做出主觀的判斷。比如,對於使用新藥組收集有利的資料、做出有利的判斷,因此,「盲性試驗原則」在臨床試驗設計中也是必要的。

在執行臨床試驗前,獲得受試者的同意是基本的也是不可缺少的。主持試驗之醫事人員必須於試驗前,向受試者做詳實、充分的試驗說明,縱使有發生副作用與危險的「可能」也應誠實地告之,讓受試者在自由意志下做出最有利於本身的決定。當然,受試者同意書的簽署也具有保護試驗主持人的作用,因為受試者已經知道臨床試驗可能發生的危險,也同意承擔可能之的風險;但即使在受試者簽署了同意書之後,有些權利仍應該受到保障,例如:詢問該藥物最新的醫療發現、了解發生不良反應時,試驗主持人的處理方式、還有維護受試者的本身隱私權,未經過受試者同意前,試驗主持人不能洩露、公開其醫療隱私,也不能對其檢體擅自進行分析。當然,受試者身體發生異狀時,也可要求試驗主持人進行應有的健康檢查與醫療照顧。此外,受試者也有隨時有撤回同意書,退出臨床試驗的權利…等。因為利用人體來進行試驗,我們必須思考的是:獲得完整且令人信服的臨床數據重要呢?還是人性的尊嚴與生命健康為重呢?毋用置疑,為了獲得醫藥新知而進行讓生命受到痛苦和健康受到傷害的科學研究,是不會被大眾所認同與接受的。

安慰劑迷思

安慰劑大多由葡萄糖、澱粉等無藥理作用的物質組成,在新藥臨床試驗中利用安慰劑作為對照比較,早已經成為臨床研究的一部分。對一組受試者使用新藥,以對照服用安慰劑受試者之生理反應,因為可以消除心理因素對藥物療效的影響,也可更清晰的解讀新藥療效的優劣,故已為歐美各國新藥臨床試驗所採行。但是因為在臨床試驗中,受試者是無法得知自己究竟是接受新藥的測試,還是被分配在服用安慰劑的對照組中,所以,安慰劑較引起爭議的問題便在於,它究竟是依賴「欺瞞」來執行醫療行為,或是藉由「不提供有效治療」來尋找試驗所要研究問題的答案!!

安慰劑一定是沒有療效嗎?「服用安慰劑組」的受試者一定較進入「藥物治療組」的受試者危險嗎?答案都是否定的。2001年加拿大英屬哥倫比亞大學的研究學者Fuente-Fernandez 發表於《科學》(Science, 293 : 1164)上的一項治療帕金森氏症的研究中發現,不論給予病患注射藥物或僅是給予不具任何藥理成份的安慰劑,均確實能促使內生性多巴胺的釋放,而在單單給予安慰劑下,則約有三成的病患產生療效。

安慰劑的療效是如何產生的呢?醫事人員的熱心照顧,增強了病人的信心、對醫事人員的崇拜信任,消除了其內心的不安…等,都可能是病患病情好轉的原因。此外,「服用安慰劑」組的受試者試驗結果是有可能比「藥物治療組」來得好,因為安慰劑的副作用比正在試驗中的藥物來的小,而非安慰劑具較好的療效。然而,即使安慰劑的確會對病人產生正面的影響,但是一旦試驗結束,受試者發現自己其實只是服用毫無藥理作用的假藥丸時,也許他們原先的「病情症狀」將再度出現;更甚者,他們再也不信任他們的醫事人員。這兩種情形都不是我們所樂見的,而且產生的負面影響恐怕也遠比安慰劑帶來的任何好處要來的嚴重。

事實上,對一些可能會危及病人生命的疾病,如惡性腫瘤、高血壓…等,若僅給予病人使用不含任何藥理作用的安慰劑是不道德也是不被允許的。而試驗進行前,受試者也必須事先被告知所參與的研究是否將使用安慰劑,讓受試者清楚地知道自己是否有可能被分配到服用安慰劑的對照組。姑且不論「安慰劑」的效用,當現行已有其他治療藥物時,卻仍在研究中設立安慰劑對照組,放棄比較新舊藥物的試驗模式,這種做法是否在道德上可以接受?在保護受試者的權益與避免阻礙醫藥研究的進展中,我們必須更積極、更努力去平衡此議題的利弊得失。

基因資訊倫理

2000年6月26日,美國總統柯林頓和英國首相布萊爾聯合發表人類基因定序計畫 (Human Genome Project)結果,所謂人類基因定序計畫便是科學家利用限制脢將基因組切呈許多小片段後,利用自動定序分析機器,分析小片段間是否有相互重疊之處,進而一步步拼湊出人類基因在染色體上的位置。透過人類基因定序計畫的解析,將可更清楚了解人類的行為,疾病、與演化…等,伴隨DNA晶片的迅速發展,更可以快速檢查與預測先天上的遺傳疾病。然而,在生物科技日新月異的今日,雖然為人們帶來無窮的希望,有人樂觀地表示人類未來將可延壽到上百歲,但更有人憂心未來可能因此引發的各種道德問題,尤其在醫事人員、藥廠執行臨床試驗之際,衍生出基因資訊偷竊與濫用的危險。

在臨床試驗進行中的醫事人員及藥廠,為了得到更多藥品遺傳資訊,常希望收集大量病人檢體,對其進行分析。但是,在病患毫不知情或並未簽署受試者同意書的情況下,擅自對其細胞、血液、組織…等檢體進行收集、分析,都是件非常不妥的事。因為透過遺傳密碼的解析,個人健康、性格、傾向…等隱私可能被科學化的推測,若經由不當的公開,那些可能具有“基因缺陷”的個人甚至其整個家族將受到大眾的歧視。舉例來說:透過取得這些基因資訊,保險業者和就業市場,可以推測某人的「可能性向及未來健康狀況」,進而提高其保費或拒絕其投保,甚至拒絕給予工作機會,在這種情形下,個人、整個家族的隱私都受到了侵犯。對整個族群而言,藥廠進行跨國性實驗,在其他國家收集其人民之檢體進行研究,所獲得該人種的基因資訊與龐大商業利益之時,是否也剝削了他國百姓的權利呢?此外,基因優生減少了基因的多樣性,造成人種的單一化的現象,是否可能引發全人類的災難性?

因此,於臨床試驗進行前,透過完善、詳實的受試者同意書,來約束檢體的採集與基因資訊的公開,在受試者充分了解、同意下才開始試驗進行便十分重要了。衛生署曾於2002年1 月2日公告“研究用人體檢體採集與使用注意事項”,內容中規定應說明檢體採集之目的、採集之方法及數量、及其可能使用範圍與使用期間、可能發生之併發症與危險、受檢人之權益與檢體使用者之義務、檢體是否有提供或轉讓他人或國外使用等情形…等,以確保研究用檢體之正當採集及使用。除此之外,若能加強檢體銷毀作業的監督、嚴格維護試驗紀錄的保密措施…等,相信更能保障受試人之權益。儘管某部份基因的缺失,對個人未來疾病的發生、行為的表現、人格的傾向未必有著百分之百的相關。儘管從人類基因定序完成到明白基因密碼所代表的生理功能,可能還有一段漫長的路要走。然而,隨著分子生物技術的日益成熟,可預見的,基因、遺傳、將與我們的生活息息相關。在基因資訊的領域中,醫事人員如何確保受試者隱私,是值得我們加以重視的,因為畢竟親人受到了侵犯,自己本身受傷也不輕,而這就是基因資訊倫理。

醫療研究單位再提升

人體試驗委員會(Institution Review Board,IRB)又稱獨立倫理委員會,其成員除了醫藥科學方面的專家外,更包含了律師、社會人士、宗教學…等。人體試驗委員會獨立、客觀、公正地審查試驗計畫,考量計畫是否合乎安全?是否合乎科學、倫理?進而評估試驗的可行性。非醫藥科學背景人士的參與更可確保計畫之受試者同意書內容能為一般民眾所了解,以維護受試者的權益;因此,健全的人體試驗委員會不但可以保護受試者權益,更可以保障試驗執行的相關人員。當然,對於少數缺乏職業道德,違反科學誠信,擅自於大眾媒體發表試驗結果之醫事人員,人體試驗委員會也可對其研究工作加以約束,以維護該醫療單位的聲譽。

除了人體試驗委員會外,為使人體試驗進行時能確實保障受試者權益,現行醫療法及其施行細則中也明文規定人體試驗應遵守事項,如醫療法第五十六條規定:「為提高國內醫療技術水準及醫療,或預防疾病上之需要,教學醫院經擬定計畫,報請中央衛生主管機關核准,或經中央衛生主管機關委託者,得施行人體試驗。非教學醫院不得施行人體試驗」。醫療法第五十七條規定:「教學醫院施行人體試驗時,應善盡醫療上必要之注意,並應先取得接受試驗者之同意;受試驗者為無行為能力或限制行為能力人,應得其法定代理人之同意」。若有違反者,則可依醫療法第七十九及八十條對醫院處以罰鍰或停業處分。此外,於臨床試驗進行中,如醫師違反臨床試驗計畫書,或未確實依計畫書執行試驗,造成受試者受到傷害或死亡,依刑法第二百七十六條(過失致死罪)及二百八十四條(過失傷害罪)規範,醫師也可能須負刑事責任。因此,執行人體試驗前,醫院與試驗主持人不但應確實遵守醫療法等相關規定,更應於試驗前採取嚴謹的防範措施,使試驗風險降至最低。

2002年八月初於《自然》(Nature, 418: 569)雜誌發表的一篇評論文章指出,優異的科學研究應具備完整的實驗設計、真實和全面的結果報告、誠實的同行評議、對活體試驗對象的良好照顧、及公平地對待同事和學生…等。內容中也指出:所有研究型大學和研究機構都有責任創造一種,培育正直、誠信科學的環境。而協助研究者嚴肅地反省第一次違反研究誠實原則的微小錯誤,不但有益於研究機構、有益於年輕研究人員的職業生涯、更有益於科學事業本身;基礎科學研究如此,從事人體臨床試驗的醫事人員更須省思科學的研究態度與考量試驗的倫理道德。醫院之人體試驗委員會除了扮演試驗之監督角色外,對執行試驗之醫事人員進行持續再教育也是刻不容緩;也唯有研究單位自身具備改革的動力和貫徹的決心,臨床試驗才能在追求醫藥新知與和發揚人文關懷中,獲得最大的實現。”

結語

響譽國際、集功名利祿於一身,是每位科學家的夢想。但是,研究操守與道德倫理的堅持,更為世人所稱道;劣質、草率的人體臨床試驗除了可能造成受試者終生無法挽回的遺憾外,更可能因為提供錯誤的評估報告,傷害了廣大民眾的健康。我們都同意,要促進醫藥科學的發展是要集合眾人的力量,但絕對不是盲目的犧牲,在執行人體臨床試驗之際,科學家們,別忘了尊重生命。

張偉嶠于藥政處 2002年十月

參考文獻

  1. Fuente-Fernandez, R. et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science, 293, 1164 - 1166, (2001).
  2. Jeffrey P. Kahn Placebos: Deceptive benefits. CNN.com.health (November 27, 2000) http://www.cnn.com/2000/HEALTH/11/27/ethics.matters/index.html
  3. Integrity from the top down. Nature 418, 569 (2002)
  4. 衛生署2002年6月藥物臨床試驗申請須知
  5. 衛生署2002年1月2日“研究用人體檢體採集與使用注意事項”公告
    http://www.doh.gov.tw/newverprog/proclaim/content.asp?class_no=24&now_fod_list_no=24&array_fod_list_no=&level_no=1&doc_no=960
  6. 衛生署2001年6月8日“臨床試驗與刑事責任”
  7. 衛生署2002年4月“藥物臨床試驗規範(草案)”.

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