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川崎症Kawasaki Disease的族群基因體學研究

高雄醫學大學醫學系醫學遺傳學科                  張偉嶠

高雄長庚兒童醫院過敏氣喘免疫風濕科              郭和昌

  

川崎症Kawasaki Disease是一種多系統血管發炎症候群好發於五歲以下的幼童,川崎氏症的臨床表現特點為長時間發燒,雙側非化膿性結膜炎,擴散性的黏膜發炎,多形性皮膚紅疹,四肢末端充血浮腫與脫皮和頸部淋巴結病變。到目前為止,川崎氏症的診斷仍完全依靠臨床症狀,還沒有任何一個具體的實驗室檢驗數據可用於確認及診斷川崎氏症1967日本醫師川崎富作Tomisaku Kawasaki首先發現該疾病不過造成川崎症的原因仍不清楚。在川崎症複雜的臨床症狀中,最嚴重的併發症則是出現急性心臟冠狀動脈症候群 (Acute coronary artery syndrome),包括冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm)、心臟衰竭甚至會造成死亡。

在日本地區川崎症有很高的發生率,同時也發現日裔美國人比美國及英國本地人的發生率還高,顯示基因在導引川崎症的發生上,亦可能扮演一個潛在但卻重要的因素。文獻上統計患有川崎症的兄弟姐妹間的發生率比一般人還高。這進一步支持基因因素可能是促成易發生川崎症的遺傳體質。松原(Matsubara)等人報告了三個兄弟姐妹在六年期間,發生五次川崎症,甚至其中二位患童還復發川崎症還合併冠狀動脈損傷且包括了最小的孩子出現巨大冠狀動脈瘤,巨大冠狀動脈瘤的發生較易造成日後的血栓、動脈狹窄或心肌梗塞;甚至大約有2% 病患因而死亡。然而,這三位患童的川崎症不在同時間發生,強調了基因體質及環境因素的互動在川崎症的成因上是很重要的!

川崎症近年來在全球均有逐漸增加的趨勢,且愈來愈多的證據證明有些基因的多型性和川崎症的發生是有相關的。我們最近的研究發現川崎症病童的免疫剎車基因(負責調控免疫反應的機制,主要避免過渡的免疫反應而引起進一步的傷害):細胞毒殺T淋巴球抗原4 cytotoxic T lymphocyte antigen-4CTLA-4 +49基因型A/G的多樣性與川崎症嚴重性和性別有相關,女性病童帶有A/G基因型者合併冠狀動脈病變的機會較高。這些證據均顯示不同種族中不同的基因遺傳,對於發生川崎症的感受性及造成不同程度的冠狀動脈嚴重性,均有一定程度的影響。從1967年川崎症發現以來,第一代川崎症病童到現今已為人父母,的確也發現一些父子或母女二代均患川崎症的比例較一般人高出許多,更加強了川崎症是一種與基因相關疾病,甚至遺傳相關疾病的證據力。

川崎症好發於亞洲地區,尤其在日本族群,即使他們移居至美洲或是歐洲,亞洲裔的兒童比起當地的居民仍然有較高風險會得到川崎症,這現象也暗示川崎症可能與遺傳基因有關。過去二十多年來,世界各國的川崎症研究者們企圖找出造成川崎症發病的相關基因,尤其針對人類白血球抗原基因(Human Leukocyte Antigen)及腫瘤壞死因子基因(Tumor Necrosis Factor)進行探討,但大多研究困於病人樣本數太少或無法確認病例與對照組樣本間的獨立性與有效性。因此,川崎症易感性基因的研究一直無法在相同或不同種族間的不同群體被重複驗證。

 

分子遺傳學的新紀元                 

日本的川崎症發生率高於西方民族至少十倍,患有川崎症小孩的兄弟姊妹比起一般人高出十倍患有川崎症的危險率,而父母患有川崎症的小孩則比起一般人高出二倍患率,這樣的臨床資料顯示遺傳確實可能影響川崎症的易感性。人類基因體計畫的完成以及基因型鑑定技術的成熟,讓科學家們對尋找川崎症的易感性基因再次燃起一線希望。近幾年來,日本理化學研究所(RIKEN)的科學家尾内善廣(Yoshihiro Onouchi博士開始對患有川崎症的兄弟姊妹與患者的健康父母進行全基因組掃描研究,其中,至少十個染色體基因座呈現與川崎症相關,許多基因上的單核苷酸多型性(SNPs)也進一步獲得確認 (圖一)。目前,一個普遍接受的理論為:川崎症可能是由多個基因變異所共同影響,而並非是種單一基因變異可以決定之疾病。

 

綜合以上的文獻回顧及研究,推測川崎症的發病因素可能是某些常見的病原體和宿主的交互作用(可能不是特別的病原體,因為經過如此多年竟然都無法找到相關的病菌),而在某些具有特別遺傳體質的宿主體內引起特殊且劇烈之免疫反應,進而引起血管發炎及破壞血管相關組織而出現川崎症之臨床症狀;包括最重要的急性心臟冠狀動脈症候群!

 

圖一,日本族群與川崎症發生相關之基因座 (modified from Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2010;33(2):73-80. Review)

 

最近極為熱門的ITPKC基因與Casp3基因:是造成川崎症的關鍵基因嗎 ?

      目前於川崎症基因學的研究方面,我們提出較熱門的研究方向及研究的基因來說明;歷經二十年的研究,尾内博士發表於2007年學術期刊《自然遺傳學》(Nature Genetics)的論文裡宣稱找到了與川崎症相關的基因-ITPKCInositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase C)與T淋巴球的活化有關在日本族群中,尾內博士ITPKC基因上發現一個單核苷酸基因多型性(single-nucleotide polymorphism, SNP),這個單核苷酸基因多型性能藉由改變前驅信使RNA的剪切(splicing)效率來改變ITPKC的表現,進而影響鈣離子通道的開啟及其下游發炎基因如:轉錄因子活化T細胞核因子(NFAT)路徑、2白質素interleukin-2;簡稱:IL-2 的活化。此外,ITPKC的活性降低可能導致川崎症患者的組織中T淋巴細胞的活化以及後續強烈的全身發炎反應。雖然,ITPKC基因的單核苷酸基因多型性已經在美國族群中被證實與川崎症的冠狀動脈的異常有關。然而,於其他國家的研究並無法複製其發現的結果且在台灣族群的川崎症研究中,馬偕醫院的科學家們並沒有發現任何ITPKC基因上的單核苷酸基因多型性與川崎症發病及血管預後的相關性。但台大醫院的研究團隊卻發現ITPKC基因上的單核苷酸基因多型性與川崎症發病的相關性及卡介苗接種處(BCG)反應的關連性,也進一步證實其與T細胞的關聯性。我們的研究也沒有發現ITPKC基因上的單核苷酸基因多型性與川崎症發病的相關性但卻與冠狀動脈瘤的形成有相關。因此,我們推測:川崎症應該是一個多變化的疾病而非單一基因遺傳的疾病,且可能與環境的互動也須進一步的研究來證實。有可能不同國家或地區的川崎症有著不同的相關基因來負責,且我們的研究報告也指出川崎症的發病基因與發病之後是否會產生冠狀動脈病變是分別由不同的基因來負責。

      2009尾內博士及其研究團隊在日本族群中又找到了另一個川崎症易感基因-Casp3Casp3基因除了參與細胞凋亡(apoptosis)外,還可以經由T細胞受體的調控,活化發炎反應與影響免疫功能。在台灣,高雄長庚醫院小兒科與高雄醫學大學醫學遺傳學科的聯合研究中,針對三百四十多位川崎症患者及七百多位正常的對照組的Casp3基因進行解析,然而,無論是川崎症的易感性、川崎症的冠狀動脈病變形成(CAL)、或是臨床免疫球蛋白對川崎症的藥物基因體分析治療成效,均未發現Casp3基因變異有關,但卻與嚴重之冠狀動脈瘤形成有明顯相關,這種相關性可能代表著某一些特定基因型會有較嚴重的血管發炎情形。換句話說,在日本族群找到的兩個最重要的易感基因(ITPKCCasp3),並無法於台灣所有的族群得到完全的證實。也再次印證我們的理論:川崎病易感性與冠狀動脈病變分屬不同基因負責。

圖二,ITPKC,參與免疫調節,與可能引起川崎症發生之路徑圖 (modified from Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2010;33(2):73-80. Review)

 

全基因體關聯分析(genome-wide association study, GWAS

    除了來自日本的論文報告之外,科學家們也針對歐美人種進行全基因組關聯分析,並發現了八個不同於日本族群的易感性基因座。其中的五個基因顯示與川崎症的發生有顯著關聯性,這些基因分別為:CAMK2Dcalcium/calmodulin-dependent protein kinase CaM kinase II dalta]、CSMD1CUB and Sushi multiple domains 1)、LNX1ligand of numb-protein X1)、NAALADL2N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase-like 2)以及TCP1t-complex 1)。其中的三個基因可能與心血管疾病的病態發展有關。然而,這項研究中並沒有鑑定出ITPKCCasp3或是先前已經被發表的候選基因,如IL-4VEGFAvascular endothelial growth factor A..等。所以不同地區的川崎症相關基因可能也不同,更加添川崎症的複雜性,這樣的研究顯示科學家迫切需要利用跨國性的整合研究來共同尋找川崎症的易感基因。

 

結論

      川崎症是一個相當複雜的疾病,無法找到一個明確的感染源,也無法找到一致性的相關基因,人類基因型鑑定技術的進步可以提供我們研究川崎症易感性基因的有利工具。ITPKC,一個參與活化T細胞反應的基因,已經在最近的研究中被發現與川崎症發生、冠狀動脈瘤形成相關的基因。對於尋找其他川崎症易感性基因,相信也是指日可待。這些基因的確認是開發新型治療方式的重要關鍵。此外,透過解析基因變異與川崎症發生的相關性,來開發一種臨床診斷方法,進而預防該疾病的惡化,可能是未來的治療趨勢。透過相關基因的研究,於未來也可以利用基因的預測來輔助診斷非典型的川崎症或甚是早期預測免疫球蛋白治療反應不佳及冠狀動脈病變的高危險群,讓我們可以提供更完美且適當的川崎症照護,更趨向於個人化醫療的未來。

 

致謝: 本段落文章特別感謝高雄醫學大學張哲邁張朕佳的協助整理。

 

郭和昌, 張偉嶠 于高雄 2010年十一月

參考文獻:

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4. Onouchi Y, Ozaki K, Buns JC, Shimizu C, Hamada H, Honda T, Terai M, Honda A, Takeuchi T, Shibuta S, Suenaga T, Suzuki H, Higashi K, Yasukawa K, Suzuki Y, Sasago K, Kemmotsu Y, Takatsuki S, Saji T, Yoshikawa T, Nagai T, Hamamoto K, Kishi F, Ouchi K, Sato Y, Newburger JW, Baker AL, Shulman ST, Rowley AH, Yashiro M, Nakamura Y, Wakui K, Fukushima Y, Fujino A, Tsunoda T, Kawasaki T, Hata A, Nakamura Y, Tanaka T. Common variants in CASP3 confer susceptibility to Kawasaki disease. Hum Mol Genet. 2010 Jul 15;19(14):2898-906.

5. Kuo HC, Liang CD, Yu HR, Wang CL, Lin IC, Liu CA,  Chang JC, Lee CP, Chang WC, Yang KD.CTLA-4, position 49 A /G polymorphism associated with coronary artery lesions in Kawasaki disease. (Journal of clinical immunology; in press, 2010 )

6. Kuo HC, Yu HR, Juo SH, Yang KD,Wang YS, Liang CD, Chen WC, Chang WP, Huang CF,Lee CP, Lin LY, Liu YC, Guo YC, Chiu CC and Chang WC. CASP3 gene single nucleotide polymorphism (rs72689236) and Kawasaki disease in Taiwanese children. (Journal of human genetics; in press, 2010 )

7. Matsubara T, Ichiyama T, Furukawa S. Immunological profile of peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages in Kawasaki disease. Clin Exp Immunol. 2005 Sep;141(3):381-7. Review.

 

 

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